Farmakogenetiske analyser

Under finner du informasjon om CYP-screening og hvilke farmakogenetiske analyser som er aktuelle basert på sykdomskategori og legemidler. Nederst er det en oversikt over hele analyserepertoaret.

 

- Screening -

CYP-screening (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6)

CYP-screening er aktuelt ved oppstart eller bruk av legemidler som i vesentlig grad omsettes via CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6, se liste her.

Ved CYP-screening undersøkes det for variantalleller som gir økt (ultrarask) legemiddelomsetning via CYP2D6 og CYP2C19, eller langsom legemiddelomsetning via CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19.  

Pasienter med nedsatt enzymaktivitet vil få høyere serumkonsentrasjon ved standarddoser og har økt risiko for doseavhengige bivirkninger. For disse pasientene bør dosen justeres ned. Pasienter med økt enzymaktivitet vil få lav serumkonsentrasjon og har økt risiko for terapisvikt. For pasienter med ultrarask omsetning er det aktuelt med høyere doser.  

Effekt av enkelte legemidler, prodrugs, medieres av aktive metabolitter som dannes via CYP-enzymer. For slike legemidler vil konsekvensen av endret enzymaktivitet være motsatt: nedsatt enzymaktivitet gir redusert dannelse av aktiv metabolitt og dermed redusert effekt, mens økt enzymaktivitet gir risiko for doseavhengige bivirkninger.  


 - ​Depresjon - 

SSRI-panel (CYP2C19, CYP2D6, SLC6A4)

SSRI-panel er aktuelt ved bivirkning eller mangelfull effekt og før oppstart av behandling med SSRI-antidepressiva. 

Ved SSRI-panel undersøkes det for mutasjoner i genene for serotonintransportøren (målproteinet for SSRI) og i legemiddelmetaboliserende enzymer.

Alle SSRI metaboliseres via CYP2C19 eller CYP2D6, og det undersøkes for økt (ultrarask) og nedsatt (langsom) legemiddelomsetning via disse to enzymene. Pasienter med nedsatt enzymaktivitet vil få høy serumkonsentrasjon ved standarddoser og har økt risiko for doseavhengige bivirkninger. For disse pasientene bør dosen justeres ned. Pasienter med økt enzymaktivitet vil få lav serumkonsentrasjon og har økt risiko for terapisvikt. For pasienter med ultrarask omsetning er det aktuelt med høyere doser. Ved mutasjon i genene for bare ett av de to enzymene, kan det alternativt velges et SSRI som metaboliseres via enzymet der pasienten ikke har mutasjon.

Farmakologisk effekt av SSRI medieres ved hemming av serotonintransportøren (SLC6A4). Det undersøkes for et regulerende område i dette genet (5-HTTLPR) som foreligger i en kort (S) og en lang (L) variant. Pasienter som har to alleler av den korte varianten (S/S), har økt risiko for mangelfull effekt og bivirkninger av SSRI sammenliknet med bærere av den lange varianten. For disse pasientene kan det vurderes annen antidepressiv behandling enn SSRI. Dette er kun vist å ha betydning for kaukasiere.

Venlafaksin (Efexor) og CYP2D6

Farmakogenetisk analyse (CYP-genotyping) - et supplement i klinisk oppfølging av pasienter før  oppstart eller ved bruk av venlafaksin (Efexor). 

Venlafaksin (Efexor) metaboliseres via CYP2D6. Ca. 7% av befolkningen har mutasjon i begge alleler som fører til at de mangler CYP2D6-enzymet (såkalte "langsomme omsettere") [1]. Ved behandling med venlafaksin får disse pasientene et unormalt forhold mellom serumkonsentrasjonen av venlafaksin og de to metabolittene [2, 3, 4] . Dette innebærer økt risiko for bivirkninger av venlafaksin [2, 3], også ved serumkonsentrasjoner innenfor referanseområdet. Gastrointestinale plager (kvalme, oppkast og diarè) og hyponatremi er blant bivirkningene som forekommer hyppigere hos langsomme omsettere [2, 3].

CYP2D6-genotype kan undersøkes ved farmakogenetiske analyser. Slik analyse kan vurderes før oppstart av venlafaksin-behandling eller ved unormalt forhold mellom serumkonsentrasjonen av venlafaksin og de to metabolittene.

Referanser

  1. Bradford LD (2002) CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics 3: 229-243
  2. Lessard E , Yessine MA, Hamelin BA, O'Hara G, LeBlanc J, Turgeon J (1999) Influence of CYP2D6 activity on the disposition and cardiovascular toxicity of the antidepressant agent venlafaxine in humans. Pharmacogenetics 9:435-443
  3. Shams MEE, Arneth B, Hiemke C, Dragicevic A, Müller MJ, Kaiser R, Lackner K, Härtter S (2006) CYP2D6 polymorphism and clinical effect of the antidepressant venlafaxine. Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 31: 493-502
  4. Hermann M, Hendset M, Foraas K, Hjerpset M, Refsum H (2008) Serum concentrations of venlafaxine and its metabolites O-desmethylvenlafaxine and N-desmethylvenlafaxine in heterozygous carriers of the CYP2D6*3, *4 or *5 allele. European Journal of Clinical Pharmacology 64: 483-487.

TCA og CYP2D6, CYP2C19 

Betydning for bivirkninger og effekt av TCA.
Trisykliske antidepressiva (TCA) metaboliseres til aktiv metabolitt via CYP2C19 (unntak: Nortriptylin har ikke aktiv metabolitt). Både modersubstans og aktiv metabolitt brytes ned via CYP2D6, som dermed er viktigst for totalkonsentrasjonen av TCA. Pasienter som har redusert metabolisme via CYP2D6 får økt totalkonsentrasjon av TCA og økt risiko for bivirkninger. Ved redusert metabolisme via CYP2C19 kan pasienten få opphopning av modersubstansen. Motsatt vil pasienter som har økt enzymfunksjon i CYP2D6 og CYP2C19 få redusert serumkonsentrasjon og økt risiko for terapisvikt (1).

Analyse av CYP2D6 og CYP2C19 er aktuell ved oppstart eller ved bivirkninger/manglende effekt under behandling med TCA.

Referanse:
1. Hicks JK, Sangkuhl K et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants.: 2016 Update. Tilgjengelig via www.pharmgkb.org

Bupropion (Wellbutrin) og CYP2B6

Aktuelt ved redusert totalkonsentrasjon/redusert effekt. 
Bupropion omdannes til aktiv metabolitt via CYP2B6. Pasienter som har mutasjoner i begge alleler i genet som koder for CYP2B6 får redusert dannelse av aktiv metabolitt og redusert totalkonsentrasjon av bupropion (1). Disse pasientene kan få mindre effekt enn man forventer utfra den dosen som gis. Analysen er aktuell ved oppstart eller under behandling med bupropion. Bupropion kan også monitoreres med serumkonsentrasjonsmålinger.

Referanse:
1. Høiseth G, Haslemo T et al. Effect of CYP2B6*6 on Steady-State Serum Concentrations of Bupropion and Hydroxybupropion in Psychiatric Patients: A Study Based on Therapeutic Drug Monitoring Data. Ther Drug Monit. 2015; 37(5): 589-93.

 

 - Psykose - 

Antipsykotika og CYP2D6

Flere antipsykotika metaboliseres via CYP2D6. Dette gjelder følgende preparater: Flupentiksol (Fluanxol), haloperidol (Halodol), perfenazin (Trilafon), zuklopentiksol (Cisordinol), risperidon (Risperdal), aripiprazol (Abilify) og sertindol (Serdolect). Ved mutasjoner i CYP2D6 som gir redusert metabolisme, vil pasienter få økt serumkonsentrasjon og økt risiko for bivirkninger av disse antipsykotiske legemidlene. Ved duplikasjon av CYP2D6 genet vil pasienter få økt metabolisme og dermed lavere serumkonsentrasjon og risiko for terapisvikt.

Analyse av CYP2D6 er aktuelt ved oppstart eller under behandling med disse antipsykotiske legemidlene, spesielt ved mistanke om bivirkninger eller manglende effekt

 - Epilepsi - 

Lamotrigin og UGT1A4

Uridin difosfat glukuronosyl transferase (UGT)-genotyping er aktuelt ved mangelfull effekt eller lav serumkonsentrasjon av lamotrigin (Lamictal). 

Ved UGT-genotyping undersøkes det for en genvariant i UGT1A4 (*3) som gir unormalt rask nedbrytning av lamotrigin (Lamictal). Bærere av denne mutasjonen risikerer dårlig effekt pga. lav serumkonsentrasjon. For pasienter som har UGT1A4*3 er det aktuelt å øke dosen for å oppnå adekvat effekt av lamotrigin.

Fenytoin og CYP2C9

Fenytoin metaboliseres via CYP2C9. Pasienter med mutasjoner som gir redusert funksjon av CYP2C9 har økt risiko for overdosering av fenytoin. Ved heterozygot CYP2C9-mutasjon anbefales 25 % redusert dose ved oppstart av fenytoin. Hos pasienter med homozygot CYP2C9-mutasjon («poor metaboliser», PM) anbefales 50 % reduksjon av oppstartsdose for å unngå at pasienten får for høy serumkonsentrasjon og dermed bivirkninger. Fenytoinbehandling bør også monitoreres med serumkonsentrasjonsmåling.

- ADHD -

Atomoksetin (Strattera) og CYP2D6

Atomoksetin (Strattera) metaboliseres via CYP2D6. Ca. 7 % av befolkningen har mutasjon i begge alleler som fører til at de mangler CYP2D6-enzymet (såkalte "langsomme omsettere") [1]. Ved behandling med atomoksetin får disse pasientene ca 10 ganger høyere eksponering av atomoksetin sammenlignet med pasienter med normal omsetning via CYP2D6 [2]. Dette innebærer økt risiko for ulike bivirkninger som f.eks. søvnløshet, nedstemthet og tremor hos pasienter som mangler CYP2D6 [3, 4]. Disse pasientene har lavere dosebehov (3,5). Farmakogenetisk analyse av CYP2D6, sammen med serumkonsentrasjonsmålinger hos pasienter som bruker atomoksetin, kan derfor være et nyttig supplement i klinisk oppfølging av disse pasientene.

Det er begrenset data om betydningen av mutasjon i ett av allelene for atomoksetin (6). For en rekke andre legemidler er det vist en såkalt "gendose-effekt". Det vil si at pasienter med et mutert og et normalt allel har en fenotype som ligger mellom langsomme omsettere og pasienter med normal CYP2D6 funksjon. Denne gruppen utgjør ca. 40 % av befolkningen [1].

Referanser:

1. Bradford LD (2002). CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics 3: 229-243
2. Sauer JM, Ponsler GD, Mattiuz EL, Long AJ, Witcher JW, Thomasson HR, Desante KA (2003). Disposition and metabolic fate of atomoxetine hydrochloride: the role of CYP2D6 in human disposition and metabolism. Drug Metab Dispos 31: 98-107.
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC), Strattera. Sist oppdatert 01.04.2016.
4. Michelson D, Read HA, Ruff DD, Witcher J, Zhang S, McCracken J (2007). CYP2D6 and clinical response to atomoxetine in children and adolescents with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 46: 242-25
5. Brown JT, Bishop JR, Sangkuhl K, Nurmi EL, Mueller DJ, Dinh JC, Gaedigk A, Klein TE, Caudle KE, McCracken JT, de Leon J, Leeder JS (2019) Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Cytochrome P450 (CYP)2D6 Genotype and Atomoxetine Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2019 Feb 22. [Epub ahead of print].
6. Brown JT, Abdel-Rahman SM, van Haandel L, Gaedigk A, Lin YS, Leeder JS (2016). Single dose, CYP2D6 genotype-stratified pharmacokinetic study of atomoxetine in children with ADHD. Clin Pharmacol Ther. 2016 Jun;99(6):642-50.


- Smerte -

Opioid-panel (CYP2D6, OPRM1)

Det er individuell variasjon i den smertelindrende effekten av opioider. Noe av denne variasjonen kan være genetisk betinget og relatert til OPRM1-genet som koder for µ-opioidreseptoragonister og polymorfisme i CYP2D6 som metaboliserer noen opioider. I smerte-panelet analyseres OPRM1 og CYP2D6.

OPRM1: En genvariant av OPRM1 (c.118 A>G) gir aminosyrebytte fra asparagin til aspartat (Asn40Asp), som igjen medfører endret funksjon av µ-opioidreseptoren. Pasienter som har G-varianten har mindre smertelindrende effekt av opioider, og kan trenge høyere doser for å oppnå smertelindring. Spesielt gjelder dette de som er homozygote med GG-genotype. Varianter av OPRM1-genet er hovedsakelig vist å ha betydning for dosebehovet ved akutt/postoperativ smertebehandling. Forekomsten av OPRM1 118A>G er ca. 16% i Europeere, 39% i Asiatere og 1% i Afrikanere.

Fra januar 2018 analyserer vi også en langt sjeldnere variant, OPRM1 c.541 C>T, som gir aminosyreendring fra arginin til cystein i posisjon 181 (Arg181Cys). Denne endringen har større klinisk konsekvens. Pasienter som har homozygot T/T-genotype har manglende funksjon av µ-opioidreseptoren, og er dermed svært vanskelige å smertelindre. De heterozygote (C/T) har sterkt nedsatt funksjon av reseptoren. Forekomsten av disse genotypene er estimert til henholdsvis 1 av 10000 og 1 av 100.

CYP2D6: Opiodene kodein og tramadol er prodrug som omdannes via CYP2D6 til aktive metabolitter. Mutasjoner i CYP2D6 kan gi tap av enzymaktivitet og manglende omdanning av til aktiv metabolitt og dermed manglende effekt. På den andre siden kan duplikasjon av CYP2D6-genet gi økt omdanning til aktiv metabolitt og økt risiko for bivirkninger/toksisitet av kodein og tramadol. Også oksykodon omdannes til en viss grad via CYP2D6 til en aktiv metabolitt. Men størstedelen av metabolismen går via CYP3A4, slik at varianter av CYP2D6 har mindre betydning for oksykodon. Øvrige opioider metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4.

Forekomsten av CYP2D6 med tap av funksjon («poor metaboliser», PM) er 5-10 % hos europeere, mens duplikasjon av CYP2D6 («ultrarapid metaboliser», UM) finnes hos 1-2 %


 - ​Hjerte/kar -

Klopidogrel (Plavix) og CYP2C19

Genotyping av CYP2C19 er aktuelt ved oppstart av behandling med klopidogrel for å avgjøre om pasienten forventes å ha effekt av behandlingen.

Klopidogrel er et prodrug som metaboliseres til aktiv metabolitt via CYP2C19. Pasienter med ingen eller redusert enzymkapasitet i CYP2C19, får dårligere platehemmende effekt enn de med normalt fungerende enzym. Disse pasientene vil ha økt risiko for behandlingssvikt, altså ny trombose. Om lag 3-4 % av kaukasisk befolkning har genvarianter av CYP2C19 som medfører bortfall av enzymfunksjon, mens ca 30 % har redusert enzymfunksjon (kun ett mutert allel). Det finnes ikke monitoreringsmuligheter for vurdering av klopidogrelrespons, og svikt i behandlingsrespons vil først avdekkes ved ny trombose. Hos denne pasientgruppen er CYP2C19-genotyping et godtverktøy for å avdekke hvorvidt de forventes å respondere på behandlingen (1).

Det anbefales at bærere av ett eller to muterte alleler i genet som koder for CYP2C19 bruker annen platehemmende behandling enn klopidogrel, f.eks prasugrel eller ticagrelor.

Ref: 1. Solhaug V, Molden E. Genetisk betinget variasjon i bioaktivering av tamoksifen og klopidogrel. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136: 434-6.


Statin-panel (CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1)

Ved statin-panel undersøkes det for varianter i genet for de legemiddelmetaboliserende enzymene CYP3A4 og CYP3A5, og i genet SLCO1B1 som koder for transportproteinet OATP1B1. Alle tre påvirker serumkonsentrasjonen av de vanligste statinene. Statin-panel er aktuelt ved muskelbivirkning, mangelfull effekt eller oppstart med høydosebehandling av statiner. 

Ulike mutasjoner i CYP3A4 og 3A5 kan gi risiko for både redusert effekt eller bivirkninger. I tillegg kan mutasjon i SLC01B1 gi økt bivirkningsrisiko.

Marevan-panel (CYP2C9, VKORC1)

Ved Marevan-panel undersøkes det for mutasjoner i CYP2C9 og VKORC1. Marevan-panel er aktuelt ved blødninger, høy eller svingende INR-verdi og ved oppstart av warfarinbehandling

CYP2C9 metaboliserer warfarin, mens effekten av warfarin på koagulasjonskaskaden skjer via hemming av enzymet "vitamin-K-epoksid-reduktase-kompleks-1" (VKORC1).

Genotyping av CYP2C9- og VKORC1-genet kan føre til tryggere warfarinbehandling med færre blødninger og tromboemboliske komplikasjoner.

Pasienter med mutasjoner bør ha lavere oppstartsdose for å forebygge høy INR/blødninger i oppstartsfasen. Pasienter med mutasjoner vil også ha et økt behov for å kontrollere INR-verdiene. Dette gjelder særlig i oppstartsfasen, men også ved endringer av Marevandosen eller øvrig legemiddelbehandling eller ved endring i livsstilsforhold som kosthold, alkoholforbruk, kosttilskudd etc. Marevan-panelet forklarer ikke behov for uvanlig høye doser Marevan.

Metoprolol (Selo-Zok) og CYP2D6

Metoprol og karvedilol metaboliseres via CYP2D6. Ved mutasjoner i CYP2D6 som gir redusert metabolisme, vil pasienter få økt serumkonsentrasjon og økt risiko for bivirkninger (f.eks bradykardi og kalde ekstremiteter) av disse legemidlene. Ved duplikasjon av CYP2D6 genet vil pasienter få økt metabolisme og dermed risiko for terapisvikt.

Ved bruk av metoprolol ved hjertesvikt anbefales det å redusere oppstartsdosen med 50 % eller 75 % ved henholdsvis ett eller to inaktive CYP2D6-allel (1).

Referanse: 1. www.pharmgkb.org (DPWG Guideline for metoprolol and CYP2D6)

 

- Diabetes -

Sulfonylurea og CYP2C9

Aktuelt ved behandling med glimepirid (Amaryl) og glibenklamid.

Glibenklamid og glimepirid (Amaryl) metaboliseres via CYP2C9. Ved mutasjoner i CYP2C9 som gir redusert metabolisme, vil pasienten få økt risiko for bivirkninger ved standard dosering av disse legemidlene. Det er beskrevet kraftigere respons på sulfonylurea hos pasienter med redusert CYP2C9-funksjon (obs, økt fare for hypoglykemi hos eldre), og de har behov for lavere dosering. 

 - ​Andre -

Allopurionol og HLA-B 58:01

Allopurinol er assosiert med alvorlige, potensielt fatale, hudreaksjoner som Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Risikoen for slike hudreaksjoner varierer mellom ulike etniske grupper, og ser ut til å være sterkt knyttet til en variant av humant leukocytt antigen; HLA-B 58:01. Pasienter som har denne HLA-B-varianten har betydelig økt risiko for alvorlige hudreaksjoner ved bruk av allopurinol, og preparatet er derfor kontraindisert hos slike pasienter (1). Forekomsten av HLA-B 58:01 er størst hos Han kinesere, 6-8%, mens det hos Europeere finnes hos 1-2%.

Ref: 1. CPIC Guideline for allopurinol and HLA-B. www.pharmgkb.org

Metadon og CYP2B6, CYP3A4

Metadon metaboliseres hovedsakelig via CYP2B6, men CYP3A5 ser også ut til å være involvert (1). Pasienter som har redusert metabolisme via CYP2B6 (har CYP2B6*6*6) har økt risiko for QT-forlengelse ved bruk av metadon. Hvis pasienten har andre risikofaktorer for forlenget QT-tid, f.eks. høy dose, medfødt lang QT-tid eller bruk av andre legemidler som kan gi forlenget QT-tid, bør EKG foretas og evt. alternativ til metadon vurderes.

Varianter av CYP3A5 som gir økt enzymfunksjon (CYP3A5*1/*1, CYP3A5*1/*3) kan medføre lave serumkonsentrasjoner av metadon. Hos slike pasienter anbefales oppfølging med serumkonsentarsjonsmåling.

Referanse: 1. Kringen MK et al. Combined Effect of CYP2B6 Genotype and Other Candidate Genes on a Steady-State Serum Concentration of Methadone in Opioid Maintenance Treatment. Ther Drug Monit. 2017; 39(5): 550-555.

Tamoksifen og CYP2D6

Tamoksifen metaboliseres til aktiv metabolitten endoksifen via CYP2D6. Pasienter med redusert CYP2D6-funksjon oppnår redusert danning av endoksifen, og dermed redusert behandlingseffekt i form av økt risiko for tilbakefall av brystkreft. Genotyping av CYP2D6 anbefales derfor ved oppstart med tamoksifen for å avgjøre om pasienten forventes å ha effekt av behandlingen.

Ved eventuell defekt i CYP2D6 anbefales aromatasehemmer fremfor tamoksifen hos postmenaopausale kvinner med brystkreft. Hos premenopauasale kvinner kan dobling av dosen til 40 mg daglig være et alternativ hos de med heterozygot defekt i CYP2D6.

Ref: 1. Solhaug V, Molden E. Genetisk betinget variasjon i bioaktivering av tamoksifen og klopidogrel. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136: 434-6.

 

-Analyserepertoar-

Detaljert analyserepertoar

Analyseoversikt_alle enzymer/proteiner
Enzym/proteinVariantallelMutasjonAkkreditert analyse
CYP2B6*6

Aminosyreforandring p.Gln172His, c.516G>T

Aminosyreforandring p.Lys262Arg, c.785A>G

 
CYP2C9

*2



*3

Aminosyreforandring p.Arg144Cys, c.430C>T

Aminosyreforandring p.Ile359Leu, c.1075A>C

A



A

CYP2C19

*2


*3


*4


*17

Spleisedefekt c.681G>A

Prematurt stoppkodon c.636G>A

Defekt startkodon c.1A>G

Promoterforandring c.-806C>T

A


A


A


A

CYP2D6

*3


*4

*5


*6


*9


*10

*41


Duplikasjon

Leserammeskifte c.775delA

Spleisedefekt c.506-1G>A

Delesjon av CYP2D6 genet

Leserammeskifte c.454delT

Aminosyredelesjon p.Lys281del, c.841_843delAAG

Aminosyreforandring p.Pro34Ser, c.100C>T

Spleisedefekt c.985+39G>A

Duplikasjon av CYP2D6 genet

A


A

A


A


A


A

A


A

CYP3A5*3Spleisedefekt c.219-237A>G 
CYP3A4*22Spleiseforandring c.522-191C>T 
CYP1A2*1FPromoterforandring c.-9-154C>A 
UGT1A4*3Aminosyreforandring p.Leu48Val, c.142T>G 
SLCO1B1*5Aminosyreforandring p.Val174Ala, c.521T>C 
VKORC1*2mRNA forandring, c.174-136C>TA
SLC6A4Kort/lang (s/l) variant av 5-HTTLPR44 bp delesjon/insersjon 
OPRM1

c.118A>G



c. 541C>T

Aminosyreforandring p.Asn40Asp, c.118A>G

Aminosyreforandring p.Arg181Cys, c.541C>T

 
HLA-B*58:01  


Fant du det du lette etter?
Tilbakemeldingen vil ikke bli besvart. Ikke send personlig informasjon, for eksempel epost, telefonnummer eller personnummer.