Senter for psykofarmakologi

Farmakogenetiske analyser

Under finner du informasjon om CYP-screening og hvilke farmakogenetiske analyser som er aktuelle basert på sykdomskategori og legemidler. Nederst er det en oversikt over hele analyserepertoaret.

Informasjon om prøvetaking og oppbevaring finner du her.

- Screening -

CYP-screening (CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6)

CYP-screening er aktuelt ved oppstart eller bruk av legemidler som i vesentlig grad omsettes via CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6, se liste her.

Ved CYP-screening undersøkes det for variantalleller som gir økt (ultrarask) legemiddelomsetning via CYP2D6 og CYP2C19, eller langsom legemiddelomsetning via CYP2D6, CYP2C9 og CYP2C19.  

Pasienter med nedsatt enzymaktivitet vil få høyere serumkonsentrasjon ved standarddoser og har økt risiko for doseavhengige bivirkninger. For disse pasientene bør dosen justeres ned. Pasienter med økt enzymaktivitet vil få lav serumkonsentrasjon og har økt risiko for terapisvikt. For pasienter med ultrarask omsetning er det aktuelt med høyere doser.  

Effekt av enkelte legemidler, prodrugs, medieres av aktive metabolitter som dannes via CYP-enzymer. For slike legemidler vil konsekvensen av endret enzymaktivitet være motsatt: nedsatt enzymaktivitet gir redusert dannelse av aktiv metabolitt og dermed redusert effekt, mens økt enzymaktivitet gir risiko for doseavhengige bivirkninger.  


 - ​Depresjon - 

SSRI-panel (CYP2C19, CYP2D6, SLC6A4)

SSRI-panel er aktuelt ved bivirkning eller mangelfull effekt og før oppstart av behandling med SSRI-antidepressiver. Det undersøkes for varianter av serotonintransportøren (målproteinet for SSRI) og CYP-enzymer av betydning for metabolisme av SSRIer.

Alle SSRIer metaboliseres via CYP2C19 eller CYP2D6, og det undersøkes for økt, redusert eller manglende legemiddelomsetning via disse to enzymene. Pasienter med redusert eller manglende enzymaktivitet vil få høy serumkonsentrasjon ved standarddoser og har økt risiko for doseavhengige bivirkninger. For disse pasientene bør dosen justeres ned, eventuelt bytte til et annet antidepressiv som ikke affiseres av aktuell CYP-variant. Pasienter med økt enzymaktivitet vil få lav serumkonsentrasjon og har økt risiko for terapisvikt. For pasienter med økt omsetning er det aktuelt med høyere doser. 

Farmakologisk effekt av SSRI medieres ved hemming av serotonintransportøren (SLC6A4). Det undersøkes for et regulerende område i dette genet (5-HTTLPR) som foreligger i en kort (S) og en lang (L) variant. Pasienter som har to alleler av den korte varianten (S/S), har økt risiko for mangelfull effekt og bivirkninger av SSRI sammenliknet med bærere av den lange varianten (1,2). For disse pasientene kan det vurderes annen antidepressiv behandling enn SSRI. Dette er kun vist å ha betydning for kaukasiere.

Referanser:
1. Ren F et al. Pharmacogenetic association of bi- and triallelic polymorphisms of SLC6A4 with antidepressant response in major depressive disorder. J Affect Disord. 2020; 273: 254-264.
2. Zhu J, Klein-Fedyshin M, Stevenson JM. Serotonin Transporter Gene Polymorphisms and Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Tolerability: Review of Pharmacogenetic Evidence. Pharmacotherapy. 2017; 37(9): 1089-1104.

Venlafaksin (Efexor) og CYP2D6, CYP2C19

Venlafaksin er et antidepressivt legemiddel av typen selektive serotonin- og noradrenalin reopptakshemmer (SNRI). Venlafaksin hemmer også svakt dopaminopptaket. Legemidlet brukes i behandlingen av depresjon, angst og panikklidelse (1).

Venlafaksin metaboliseres til en aktiv metabolitt, O-demetylvenlafaksin, og til flere innaktive metabolitter. Både CYP2C19 og CYP2D6 er involvert i metabolismen av venlafaksin og metabolittene. CYP2D6 er hovedsakelig involvert i metabolisme av venlafaksin til den aktive metabolitten, mens nedbryting til ikke-aktive metabolitter går via CYP2C19 (og CYP3A4) (1,2). Manglende eller redusert enzymaktivitet via både CYP2C19 og CYP2D6 er forbundet med høy totalkonsentrasjon av venlafaksin og O-demetylvenlafaksin (3) og økt risiko for bivirkninger (2,4-7).

Referanser:

  1. Sangkuhl K et al. PharmGKB summary: venlafaxine pathway. Pharmacogenet Genomics 201; 24(1): 62-72.
  2. The Royal Dutch Pharmacists Association - Pharmacogenetics Working Group (DPWG). Annotation of DPWG Guideline for venlafaxine and CYP2D6. https://www.pharmgkb.org/guidelineAnnotation/PA166104968.
  3. Kringen MK et al. The Influence of Combined CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes on Venlafaxine and O-Desmethylvenlafaxine Concentrations in a Large Patient Cohort. J Clin Psychopharmacol 2020; 40(2): 137-144.
  4. Vinetti M et al. Severe acute cardiomyopathy associated with venlafaxine overdose and possible role of CYP2D6 and CYP2C19 polymorphisms. Clin Toxicol (Phila) 2011; 49(9): 865-9.
  5. Chua EW et al. Novel CYP2D6 and CYP2C19 variants identified in a patient with adverse reactions towards venlafaxine monotherapy and dual therapy with nortriptyline and fluoxetine. Pharmacogenet Genomics 2013; 23(9): 494-7.
  6. Garcia S et al. Palpitations and Asthenia Associated with Venlafaxine in a CYP2D6 Poor Metabolizer and CYP2C19 Intermediate Metabolizer. Case Rep Genet 2017: 6236714. doi: 10.1155/2017/6236714.
  7. Jornil J et al. A poor metabolizer of both CYP2C19 and CYP2D6 identified by mechanistic pharmacokinetic simulation in a fatal drug poisoning case involving venlafaxine. Forensic Sci Int 2013; 226(1-3): e26-31.

TCA og CYP2D6, CYP2C19 

Betydning for bivirkninger og effekt av TCA.
Trisykliske antidepressiva (TCA) metaboliseres til aktiv metabolitt via CYP2C19 (unntak: Nortriptylin har ikke aktiv metabolitt). Både modersubstans og aktiv metabolitt brytes ned via CYP2D6, som dermed er viktigst for totalkonsentrasjonen av TCA. Pasienter som har redusert metabolisme via CYP2D6 får økt totalkonsentrasjon av TCA og økt risiko for bivirkninger. Ved redusert metabolisme via CYP2C19 kan pasienten få opphopning av modersubstansen. Motsatt vil pasienter som har økt enzymfunksjon i CYP2D6 og CYP2C19 få redusert serumkonsentrasjon og økt risiko for terapisvikt (1).

Analyse av CYP2D6 og CYP2C19 er aktuell ved oppstart eller ved bivirkninger/manglende effekt under behandling med TCA.

Referanse:
1. Hicks JK, Sangkuhl K et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants.: 2016 Update. Tilgjengelig via www.pharmgkb.org

Bupropion (Wellbutrin) og CYP2B6

Aktuelt ved redusert totalkonsentrasjon/redusert effekt. 
Bupropion omdannes til aktiv metabolitt via CYP2B6. Pasienter som har mutasjoner i begge alleler i genet som koder for CYP2B6 får redusert dannelse av aktiv metabolitt og redusert totalkonsentrasjon av bupropion (1). Disse pasientene kan få mindre effekt enn man forventer utfra den dosen som gis. Analysen er aktuell ved oppstart eller under behandling med bupropion. Bupropion kan også monitoreres med serumkonsentrasjonsmålinger.

Referanse:
1. Høiseth G, Haslemo T et al. Effect of CYP2B6*6 on Steady-State Serum Concentrations of Bupropion and Hydroxybupropion in Psychiatric Patients: A Study Based on Therapeutic Drug Monitoring Data. Ther Drug Monit. 2015; 37(5): 589-93.

 

 - Psykose - 

Antipsykotika og CYP2D6

Flere antipsykotika metaboliseres via CYP2D6. Dette gjelder følgende preparater: Aripiprazol (Abilify), brekspiprazol (Rxulti), haloperidol (Haldol), perfenazin (Trilafon), risperidon (Risperdal), sertindol (Serdolect) og zuklopentiksol (Cisordinol). Ved mutasjoner i CYP2D6 som gir redusert metabolisme, vil pasienter få økt serumkonsentrasjon og økt risiko for bivirkninger av disse antipsykotiske legemidlene. Ved duplikasjon av CYP2D6-genet vil pasienter få økt metabolisme og dermed lavere serumkonsentrasjon og risiko for terapisvikt.

Analyse av CYP2D6 er aktuelt ved oppstart eller under behandling med disse antipsykotiske legemidlene, spesielt ved mistanke om bivirkninger eller manglende effekt.

 - Epilepsi - 

Lamotrigin og UGT1A4

Uridin difosfat glukuronosyl transferase (UGT)-genotyping er aktuelt ved mangelfull effekt eller lav serumkonsentrasjon av lamotrigin (Lamictal). 

Ved UGT-genotyping undersøkes det for en genvariant i UGT1A4 (*3) som gir unormalt rask nedbrytning av lamotrigin (Lamictal). Bærere av denne mutasjonen risikerer dårlig effekt pga. lav serumkonsentrasjon. For pasienter som har UGT1A4*3 er det aktuelt å øke dosen for å oppnå adekvat effekt av lamotrigin.

Fenytoin og CYP2C9

Fenytoin metaboliseres via CYP2C9. Pasienter med mutasjoner som gir redusert funksjon av CYP2C9 har økt risiko for overdosering av fenytoin. Ved heterozygot CYP2C9-mutasjon anbefales 25 % redusert dose ved oppstart av fenytoin. Hos pasienter med homozygot CYP2C9-mutasjon («poor metaboliser», PM) anbefales 50 % reduksjon av oppstartsdose for å unngå at pasienten får for høy serumkonsentrasjon og dermed bivirkninger. Fenytoinbehandling bør også monitoreres med serumkonsentrasjonsmåling.

- ADHD -

Atomoksetin (Strattera) og CYP2D6

Atomoksetin (Strattera) metaboliseres via CYP2D6. Ca. 7 % av befolkningen har mutasjon i begge alleler som fører til at de mangler CYP2D6-enzymet (såkalte "langsomme omsettere") [1]. Ved behandling med atomoksetin får disse pasientene ca 10 ganger høyere eksponering av atomoksetin sammenlignet med pasienter med normal omsetning via CYP2D6 [2]. Dette innebærer økt risiko for ulike bivirkninger som f.eks. søvnløshet, nedstemthet og tremor hos pasienter som mangler CYP2D6 [3, 4]. Disse pasientene har lavere dosebehov (3,5). Farmakogenetisk analyse av CYP2D6, sammen med serumkonsentrasjonsmålinger hos pasienter som bruker atomoksetin, kan derfor være et nyttig supplement i klinisk oppfølging av disse pasientene.

Det er begrenset data om betydningen av mutasjon i ett av allelene for atomoksetin (6). For en rekke andre legemidler er det vist en såkalt "gendose-effekt". Det vil si at pasienter med et mutert og et normalt allel har en fenotype som ligger mellom langsomme omsettere og pasienter med normal CYP2D6 funksjon. Denne gruppen utgjør ca. 40 % av befolkningen [1].

Referanser:

1. Bradford LD (2002). CYP2D6 allele frequency in European Caucasians, Asians, Africans and their descendants. Pharmacogenomics 3: 229-243
2. Sauer JM, Ponsler GD, Mattiuz EL, Long AJ, Witcher JW, Thomasson HR, Desante KA (2003). Disposition and metabolic fate of atomoxetine hydrochloride: the role of CYP2D6 in human disposition and metabolism. Drug Metab Dispos 31: 98-107.
3. Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC), Strattera. Sist oppdatert 01.04.2016.
4. Michelson D, Read HA, Ruff DD, Witcher J, Zhang S, McCracken J (2007). CYP2D6 and clinical response to atomoxetine in children and adolescents with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 46: 242-25
5. Brown JT, Bishop JR, Sangkuhl K, Nurmi EL, Mueller DJ, Dinh JC, Gaedigk A, Klein TE, Caudle KE, McCracken JT, de Leon J, Leeder JS (2019) Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Cytochrome P450 (CYP)2D6 Genotype and Atomoxetine Therapy. Clin Pharmacol Ther. 2019 Feb 22. [Epub ahead of print].
6. Brown JT, Abdel-Rahman SM, van Haandel L, Gaedigk A, Lin YS, Leeder JS (2016). Single dose, CYP2D6 genotype-stratified pharmacokinetic study of atomoxetine in children with ADHD. Clin Pharmacol Ther. 2016 Jun;99(6):642-50.


- Smerte -

Opioid-panel (CYP2D6, OPRM1, COMT)

Det er individuell variasjon i den smertelindrende effekten av opioider. Noe av denne variasjonen kan være genetisk betinget og relatert til OPRM1-genet som koder for µ-opioidreseptoren, COMT-enzymet og polymorfisme i CYP2D6 som metaboliserer noen opioider. I opioid-panelet analyseres OPRM1, COMT og CYP2D6, og det gis en felles tolkning av hvilken betydning pasientens genvarianter har for forventet effekt, og risiko for bivirkninger av opioider.

 CYP2D6: Opioidene kodein og tramadol er prodrugs som omdannes via CYP2D6 til aktive metabolitter. Noen genvarianter av CYP2D6 kan gi tap av enzymaktivitet og manglende omdanning til aktiv metabolitt og dermed manglende effekt av disse opioidene. På den andre siden kan duplikasjon av CYP2D6-genet gi økt omdanning til aktiv metabolitt og økt risiko for bivirkninger/toksisitet av kodein og tramadol (1). Også oksykodon omdannes til en viss grad via CYP2D6 til en aktiv metabolitt. Men størstedelen av metabolismen går via CYP3A4, slik at varianter av CYP2D6 har mindre betydning for oksykodon. Øvrige opioider metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4. Forekomsten av CYP2D6 med tap av funksjon («poor metaboliser», PM) er 5-10 % hos europeere, mens duplikasjon av CYP2D6 gir økt metabolisme som finnes hos 1-2 %.

OPRM1: En genvariant av OPRM1 (c.118 A>G) gir aminosyrebytte fra asparagin til aspartat (Asn40Asp), som igjen medfører endret funksjon av µ-opioidreseptoren. Pasienter som har G-varianten er i studier vist å ha mindre smertelindrende effekt av opioider, og kan trenge høyere doser for å oppnå smertelindring. Spesielt gjelder dette de som er homozygote med GG-genotype (2). Varianter av OPRM1-genet er hovedsakelig vist å ha betydning for dosebehovet ved akutt/postoperativ smertebehandling. Forekomsten av OPRM1 118A>G er ca. 16% hos europeere, 39% hos asiatere og 1% hos afrikanere.

I tillegg analyserer vi en langt sjeldnere variant, OPRM1 c.541 C>T, som gir aminosyreendring fra arginin til cystein i posisjon 181 (Arg181Cys). Denne endringen har stor klinisk konsekvens. Pasienter som har homozygot T/T-genotype har manglende funksjon av µ-opioidreseptoren, og er dermed svært vanskelige å smertelindre med opioider (3). De heterozygote (C/T) har sterkt nedsatt funksjon av reseptoren. Forekomsten av disse genotypene er estimert til henholdsvis 1 av 10000 og 1 av 100.

COMT: Enzymet COMT (catechol-O-methyltransferase) metaboliserer dopamin, adrenalin og noradrenalin. Dopamin påvirker regulering av µ-opioidreseptorer i hjernen. En vanlig genvariant av COMT, Val158Met (rs4680), er vist å påvirke aktiviteten til COMT-enzymet slik at dopaminmetabolismen endres. Endret dopaminmetabolisme medfører en endret regulering av µ-opioidreseptorer i hjernen (sensitivitet og antall) som igjen kan påvirke smertelindring. Pasienter som har G/G-varianten er vist å ha lavere respons på opioider enn pasienter med A/G eller A/A-varianten, og kan ha behov for høyere doser for å oppnå smertelindring (4).

I en ny systematisk gjennomgang gir CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) anbefaling for dosering av kodein og tramadol basert på CYP2D6-genotype, men ikke for OPRM1 og COMT (5). Det er imidlertid vist i metaanalyser at pasienter med GG-varianten av OPRM1 (c.118 A>G) har økt dosebehov sammenlignet med bærere av A-varianten (6,7). Betydning av genetisk variasjon i COMT-enzymet for effekt av opioider er mindre studert. I de to største studiene der betydning av genetisk variasjon i OPRM1 og COMT er undersøkt samlet, er det vist at COMT GG i kombinasjon med OPRM1 AG/GG er assosiert med høyere dosebehov enn COMT A-bærere og OPRM1 AA (8,9). Det er i hovedsak disse to studiene, samt metaanalysene for OPRM1, vi baserer oss på i våre vurderinger av opioidbehov basert på genotyper av OPRM1 og COMT.

Det er svært mange faktorer som har betydning for smertefølsomhet og effekt/manglende effekt av smertelindrende medisin. Toleranseutvikling utvikles etter kort tids bruk av opioider og er en hyppig årsak til at opioider «ikke virker». Ved slik bortfall av effekt over tid, og/eller behov for stadig høyere doser, er det ikke relevant med farmakogenetisk analyse.

Referanser:

1. Pharmacogenomic Knowledge Base (PharmGKB). CYP2D6. CYP2D6 - Clinical Annotations (pharmgkb.org), CYP2D6 - Clinical Annotations (pharmgkb.org).

2. Pharmacogenomic Knowledge Base (PharmGKB). OPRM1. OPRM1 - Clinical Annotations (pharmgkb.org)

3. Skorpen F et al. The rare Arg181Cys mutation in the μ opioid receptor can abolish opioid responses. Acta Anaesthesiol Scand 2016; 60(8): 1084-91.

4. Pharmacogenomic Knowledge Base (PharmGKB). COMT. COMT - Clinical Annotations (pharmgkb.org)

5. Crews KR et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2D6, OPRM1, and COMT genotype and select opioid therapy. Clin Pharmacol Ther 2021 .Jan 2. doi: 10.1002/cpt.2149.

6. Hwang IC et al. OPRM1 A118G gene variant and postoperative opioid requirement: a systematic review and meta-analysis. Anesthesiology. 2014; 121(4): 825-34.

7. Choi SW et al. Effects of Single Nucleotide Polymorphisms on Surgical and Postsurgical Opioid Requirements: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Pain. 2017 Dec;33(12):1117-1130.

8. Reyes-Gibby CC et al. Exploring joint effects of genes and the clinical efficacy of morphine for cancer pain: OPRM1 and COMT gene. Pain 2007 Jul; 130(1-2): 25-30.

9. Matic M et al. Advanced cancer pain: the search for genetic factors correlated with interindividual variability in opioid requirement. Pharmacogenomics 2017; 18(12): 1133-1142.

 - ​Hjerte/kar -

Klopidogrel (Plavix) og CYP2C19

Genotyping av CYP2C19 er aktuelt ved oppstart av behandling med klopidogrel for å avgjøre om pasienten forventes å ha effekt av behandlingen.

Klopidogrel er et prodrug som metaboliseres til aktiv metabolitt via CYP2C19. Pasienter med ingen eller redusert enzymaktivitet i CYP2C19, får dårligere platehemmende effekt enn de med normalt fungerende enzym. Disse pasientene vil ha økt risiko for behandlingssvikt, altså ny trombose. Om lag 3-4 % av kaukasisk befolkning har genvarianter av CYP2C19 som medfører bortfall av enzymaktivitet, mens ca 30 % har redusert enzymaktivitet (kun ett mutert allel). Det finnes ikke monitoreringsmuligheter for vurdering av klopidogrelrespons, og svikt i behandlingsrespons vil først avdekkes ved ny trombose. Hos disse pasientene er CYP2C19-genotyping et godt verktøy for å avdekke hvorvidt de forventes å respondere på behandlingen (1).

Vi baserer våre anbefalinger på internasjonale kunnskapsoppsummeringer fra Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) og The Royal Dutch Pharmacists Association - Pharmacogenetics Working Group (DPWG). Sistnevnte gruppe har laget en retningslinje etter grundig gjennomgang av litteraturen for CYP2C19 og klopidogrel, som kan leses her (2). Kort oppsummert anbefales det at pasienter med manglende enzymaktivitet i CYP2C19 (poor metabolizer, PM) bruker annen platehemmende behandling enn klopidogrel. Pasienter med redusert enzymaktivitet (intermediate metabolizer, IM) bør bruke annen platehemmende behandling eller øke dosen av klopidogrel til 150 mg/dag (600 mg oppstartdose).

Ref: 1. Solhaug V, Molden E. Genetisk betinget variasjon i bioaktivering av tamoksifen og klopidogrel. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136: 434-6.
2. The Royal Dutch Pharmacists Association - Pharmacogenetics Working Group (DPWG). Annotation of DPWG Guideline for clopidogrel and CYP2C19. https://www.pharmgkb.org/guidelineAnnotation/PA166104956 (Lest nov. 2020).


Statin-panel (CYP3A4, CYP3A5, SLCO1B1)

Ved statin-panel undersøkes det for varianter i genet for de legemiddelmetaboliserende enzymene CYP3A4 og CYP3A5, og i genet SLCO1B1 som koder for transportproteinet OATP1B1. Alle tre påvirker serumkonsentrasjonen av de vanligste statinene. Statin-panel er aktuelt ved muskelbivirkning, mangelfull effekt eller oppstart med høydosebehandling av statiner. 

Ulike mutasjoner i CYP3A4 og 3A5 kan gi risiko for både redusert effekt eller bivirkninger. I tillegg kan mutasjon i SLC01B1 gi økt bivirkningsrisiko.

Marevan-panel (CYP2C9, VKORC1)

Ved Marevan-panel undersøkes det for mutasjoner i CYP2C9 og VKORC1. Marevan-panel er aktuelt ved blødninger, høy eller svingende INR-verdi og ved oppstart av warfarinbehandling

CYP2C9 metaboliserer warfarin, mens effekten av warfarin på koagulasjonskaskaden skjer via hemming av enzymet "vitamin-K-epoksid-reduktase-kompleks-1" (VKORC1).

Genotyping av CYP2C9- og VKORC1-genet kan føre til tryggere warfarinbehandling med færre blødninger og tromboemboliske komplikasjoner.

Pasienter med mutasjoner bør ha lavere oppstartsdose for å forebygge høy INR/blødninger i oppstartsfasen. Pasienter med mutasjoner vil også ha et økt behov for å kontrollere INR-verdiene. Dette gjelder særlig i oppstartsfasen, men også ved endringer av Marevandosen eller øvrig legemiddelbehandling eller ved endring i livsstilsforhold som kosthold, alkoholforbruk, kosttilskudd etc. Marevan-panelet forklarer ikke behov for uvanlig høye doser Marevan.

Metoprolol (Selo-Zok) og CYP2D6

Metoprol og karvedilol metaboliseres via CYP2D6. Ved mutasjoner i CYP2D6 som gir redusert metabolisme, vil pasienter få økt serumkonsentrasjon og økt risiko for bivirkninger (f.eks bradykardi og kalde ekstremiteter) av disse legemidlene. Ved duplikasjon av CYP2D6 genet vil pasienter få økt metabolisme og dermed risiko for terapisvikt.

Ved bruk av metoprolol ved hjertesvikt anbefales det å redusere oppstartsdosen med 50 % eller 75 % ved henholdsvis ett eller to inaktive CYP2D6-allel (1).

Referanse: 1. www.pharmgkb.org (DPWG Guideline for metoprolol and CYP2D6)

 

 - ​Andre -

Allopurionol og HLA-B 58:01

Allopurinol er assosiert med alvorlige, potensielt fatale, hudreaksjoner som Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Risikoen for slike hudreaksjoner varierer mellom ulike etniske grupper, og ser ut til å være sterkt knyttet til en variant av humant leukocytt antigen; HLA-B 58:01. Pasienter som har denne HLA-B-varianten har betydelig økt risiko for alvorlige hudreaksjoner ved bruk av allopurinol, og preparatet er derfor kontraindisert hos slike pasienter (1). Forekomsten av HLA-B 58:01 er størst hos Han kinesere, 6-8%, mens det hos Europeere finnes hos 1-2%.

Ref: 1. CPIC Guideline for allopurinol and HLA-B. www.pharmgkb.org

Metadon og CYP2B6

Metadon metaboliseres via flere CYP-enzymer, inkludert CYP2B6 (1). Genetisk variasjon i CYP2B6 har vist seg å ha betydning for metadoneksponering (2). Pasienter som har redusert eller manglende metabolisme via CYP2B6 får høyere serumkonsentrasjon av metadon og har økt risiko for bivirkninger, inkludert økt risiko for forlenget QT-tid. For anbefaling vedrørende EKG-monitorering, se preparatomtale/Felleskatalogtekst.

Det analyseres for to varianter av CYP2B6; *6 og *18. Analysen er aktuell hos pasienter som ligger høyt i serumspeil, eller som ledd i monitorering av risiko for bivirkninger, inkludert forlenget QT-tid.

Referanse:

1. UpToDate (via helsebiblioteket). Methadone: Drug information. (Lest 04.03.2021)

2. Kringen MK et al. Combined Effect of CYP2B6 Genotype and Other Candidate Genes on a Steady-State Serum Concentration of Methadone in Opioid Maintenance Treatment. Ther Drug Monit. 2017; 39(5): 550-555.

Tamoksifen og CYP2D6

Tamoksifen metaboliseres til aktiv metabolitten endoksifen via CYP2D6. Pasienter med redusert CYP2D6-funksjon oppnår redusert danning av endoksifen, og dermed redusert behandlingseffekt i form av økt risiko for tilbakefall av brystkreft. Genotyping av CYP2D6 anbefales derfor ved oppstart med tamoksifen for å avgjøre om pasienten forventes å ha effekt av behandlingen.

Ved eventuell defekt i CYP2D6 anbefales aromatasehemmer fremfor tamoksifen hos postmenaopausale kvinner med brystkreft. Hos premenopauasale kvinner kan dobling av dosen til 40 mg daglig være et alternativ hos de med heterozygot defekt i CYP2D6.

Ref: 1. Solhaug V, Molden E. Genetisk betinget variasjon i bioaktivering av tamoksifen og klopidogrel. Tidsskr Nor Legeforen 2016; 136: 434-6.

 

-Analyserepertoar-

Detaljert analyserepertoar

Analyseoversikt_alle enzymer/proteiner
Enzym/proteinVariantallelMutasjonAkkreditert analyse
CYP2B6*6








*18

Aminosyreforandring p.Gln172His, c.516G>T

Aminosyreforandring p.Lys262Arg, c.785A>G

Aminosyreforandring, p.Ile328Thr, c.983T>C

 
CYP2C9

*2



*3

Aminosyreforandring p.Arg144Cys, c.430C>T

Aminosyreforandring p.Ile359Leu, c.1075A>C

A



A

CYP2C19

*2


*3


*4


*17

Spleisedefekt c.681G>A

Prematurt stoppkodon c.636G>A

Defekt startkodon c.1A>G

Promoterforandring c.-806C>T

A


A


A


A

CYP2D6

*3


*4

*5


*6


*9


*10

*17


*41

Duplikasjon

Leserammeskifte c.775delA

Spleisedefekt c.506-1G>A

Delesjon av CYP2D6 genet

Leserammeskifte c.454delT

Aminosyredelesjon p.Lys281del, c.841_843delAAG

Aminosyreforandring p.Pro34Ser, c.100C>T

Aminsyreforandring p.Thr107Ile, c.320C>T

Spleisedefekt c.985+39G>A

Duplikasjon av CYP2D6 genet

A


A

A


A

A


A


A


A

A

CYP3A5*3Spleisedefekt c.219-237A>G A
CYP3A4*22Spleiseforandring c.522-191C>T A
CYP1A2*1FPromoterforandring c.-9-154C>A 
UGT1A4*3Aminosyreforandring p.Leu48Val, c.142T>G 
SLCO1B1*5Aminosyreforandring p.Val174Ala, c.521T>C A
VKORC1*2mRNA forandring, c.174-136C>TA
SLC6A4Kort/lang (s/l) variant av 5-HTTLPR44 bp delesjon/insersjon A
OPRM1

c.118A>G



c. 541C>T

Aminosyreforandring p.Asn40Asp, c.118A>G

Aminosyreforandring p.Arg181Cys, c.541C>T

 
​COMT
​G>A
​Aminosyreforandring p.Val158Met, c.472G>A
HLA-B*58:01  


Fant du det du lette etter?