Disputas om biomarkører for CYP-enzymaktivitet

Biomarkørene CYP2D6 og CYP3A4 kan potensielt brukes til å predikere aktivitet av enzymer som styrer dosebehov av en rekke legemidler.

Wollmann er farmasøyt og disputerte ved det matematisk-naturvitenskaplige fakultet ved Universitetet i Oslo. Prøveforelesningen hadde tittelen «Overview of clinically important genetic variations in phase I/II enzymes and drug transporters». Tittel på avhandlingen var «Biomarkers of CYP3A4 and CYP2D6 metabolism in vivo», og inkluderte totalt fire publikasjoner.

Pasienter med revmatoid artritt – påvirker grad av inflammasjon og behandling CYP3A4-aktivitet?

To publikasjoner ble gjort i samarbeid med Silje Watterdal Syversen (Klinikk for revmatologi, Enhet for klinisk forskning). Studiepopulasjonen var pasienter med revmatoid artritt, og de to delstudiene viste betydningen av legemiddelbehandling og graden av inflammasjon på enzymaktivitet av CYP3A4.

Konsum av poteter kan identifisere pasienter med manglende CYP2D6-aktivitet

De to andre publikasjonene omhandlet identifikasjon og validering av en ny biomarkør for CYP2D6. Wollmann viser her at nedbrytningsprodukter fra potet (solanidin) kan detekteres og benyttes til å identifisere personer med manglende CYP2D6-enzymaktivitet. Biomarkøren ble vist å korrelere godt med blodnivåene av det antipsykotiske legemiddelet risperidon.

Sammendrag av doktoravhandlingen

Enzymene CYP3A4 og CYP2D6 bryter ned svært mange legemidler, for eksempel blodtrykks- og kolesterolsenkende legemidler, antibiotika og antidepressiver. Det er store individuelle forskjeller i hvor aktive disse enzymene er. Dette fører til ulik legemiddeleksponering mellom pasienter og øker risiko for bivirkninger eller behandlingssvikt. For bedre persontilpasset dosering av legemidler er det derfor behov for biomarkører som kan forutsi aktiviteten til disse enzymene i den enkelte pasient.

I dette prosjektet er det brukt nivåer av den kroppsegne biomarkøren 4β-hydroksykolesterol som mål på enkeltpasienters CYP3A4-aktivitet. Ved å sammenligne biomarkørnivåer målt i blodprøver fra leddgiktpasienter og pasienter uten kjent betennelse, ble det funnet at CYP3A4-aktiviteten var redusert hos pasienter med leddgikt, og at aktiviteten forble uendret hos leddgiktpasientene etter oppstart av behandling. Disse pasientene kan dermed trenge lavere doser av legemidler som nedbrytes av CYP3A4-enzymer.

Videre brukte vi den diettbaserte biomarkøren solanidin som mål på enkeltpasienters CYP2D6-aktivitet. Blodnivåer av solanidin og dens nedbrytningsprodukter identifiserte individer med manglende CYP2D6-aktivitet med 100 % nøyaktighet. I tillegg var det sterk sammenheng mellom nedbrytningshastigheten av solanidin og legemidlet risperidon. 

Blodmålinger av biomarkørene 4β-hydroksykolesterol og solanidin kan bidra til persontilpasset dosering og bedre behandling med legemidler som brytes ned av CYP3A4 og CYP2D6.

Komiteen bestod av:

Professor Youssef Daali, Department of Anesthesiology, Pharmacology, Intensive Care and Emergency Medicine, University of Geneva, Switzerland

Adjunct professor Lena Ekström, Department of Laboratory Medicine, Clinical Pharmacology, Karolinska institutet, Sweden

Professor Rigmor Solberg, Section for Pharmacology and Pharmaceutical Biosciences, Department of Pharmacy, University of Oslo