Marthe K. Brun tok doktorgrad på persontilpasset behandling

Avhandlingen har hun kalt Infliximab therapy in immune-mediated inflammatory diseases: Immunogenicity and proactive therapeutic drug monitoring

Forskningen førte til nye retningslinjer

I 2019 startet Marthe Kirkesæther Brun som ph.d.-stipendiat på heltid ved forskningssenteret REMEDY ved Diakonhjemmet sykehus. Den 25. april 2024 disputerte hun og fullførte med det sin doktorgrad. Forskningen har resultert i nye behandlingsretningslinjer for pasienter med betennelsessykdom i ledd. Retningslinjene innebærer overvåking og tilpasning av medisinering, kjent som terapeutisk legemiddelmonitorering.

Medisinsk revolusjon for betennelsessykdommer

Som lege i spesialisering (LIS) i revmatologi, fattet Brun interesse for pasienter som ikke får fullgod effekt av infliximab og annen biologisk behandling. To av tre med betennelsessykdommer i ledd som behandles med disse medisinene oppnår symptomfrihet. De som ikke responderer godt på behandlingen kan ha store plager og risiko for å utvikle leddskade.

Lik behandling – ulik virkning

I 2016 fikk forskere fra Diakonhjemmet sykehus, Silje Watterdal Syversen, Guro Løvik Goll og Espen A. Haavardsholm, sammen med forskere innenfor gastromedisin og laboratoriemedisin på henholdsvis AHUS og Oslo Universitetssykehus, tildelt støtte fra KLINBEFORSK til de randomiserte kontrollerte NOR-DRUM-studiene. Helse Sør-Øst har finansiert Bruns doktorgradsprosjekt som er knyttet til disse studiene.

–Med det fikk jeg anledning til å forske for å finne ut hva som egentlig skjer når behandlingen med et så mye brukt legemiddel som infliximab ikke virker, sier Brun. 

Antistoffer hindrer virkning

615 pasienter med betennelsessykdom i tarm, ledd eller hud, behandlet med infliximab fra Diakonhjemmet sykehus og 20 andre norske sykehus, deltok i NOR-DRUM-studiene. Forskerne erfarte at mange behandles til symptomfrihet, men at ikke alle fikk fullgod effekt. Hos noen dannet immunforsvaret antistoffer som binder seg til medikamentet og hindrer det i å virke.

– Disse antistoffene er en viktig årsak til il at pasientene ikke får god nok effekt av behandlingen, sier Brun.

 Årsaker til antistoffer

Forskerne undersøkte også risikofaktorer for å utvikle antistoffer mot behandlingen. De fant at pasienter med høy sykdomsaktivitet, røykere, og pasienter med revmatoid artritt, hadde økt risiko. Videre fant de at risikoen økte hvis pasienter ikke fikk immundempende tilleggsbehandlinger eller hvis de hadde pauser i behandlingen med biologisk medisin. Risikoen for antistoffer var også høyere hvis de ble behandlet med lave doser infliximab eller hadde lave nivåer av infliximab i blodet.

– I tillegg fant vi at en genetisk variant, vevstypeantigenet HLA-DQ2, var forbundet med økt risiko, forteller hun.

 Overvåkning og justering gir bedre behandling

Ved å justere behandlingen, basert på resultater fra regelmessig testing av medikamentnivå og antistoffer, fikk flere pasientene bedre effekt av behandlingen. Færre ble verre av sykdommen.

– Å overvåke legemiddelnivået hos pasientene for å justere dosering kan derfor være nyttig hos pasienter som behandles med infliximab. Det gjelder særlig dem som har risikofaktorer for å utvikle antistoffer, forklarer Brun.   

Fra forskning til klinisk praksis

På Diakonhjemmet sykehus er terapeutisk legemiddelmonitorering, med regelmessige målinger for å justere medisinene, nå rutine for pasienter som behandles med infliximab. Metoden brukes også for å få informasjon om årsakene til dårlig effekt av andre biologiske legemidler.

På andre sykehus blir det også stadig mer vanlig å bruke disse metodene, særlig etter at det ble publisert ny retningslinje i mars. Denne er blant annet basert på resultater som beskrives i artiklene fra Bruns doktorgradsarbeid.

Ph.d. fra REMEDY og Diakonhjemmet sykehus

Doktorgradsarbeidet utgår fra Diakonhjemmet sykehus og Center for treatment of Rheumatic and Musculoskeletal Diseases (REMEDY). Det har vært et tett samarbeid med avdeling for gastroenterologi på Ahus og avdeling for medisinsk biokjemi på Oslo Universitetssykehus. I tillegg har avdelinger fra hele landet vært involvert i planlegging og gjennomføring av NOR-DRUM studiene.

Veien videre 

Nå tar Brun opp igjen spesialiseringen innenfor revmatologi på Diakonhjemmet sykehus etter avbruddet i forbindelse med sitt doktorgradsarbeid.

– Jeg ønsker å bidra til at pasienter får en best mulig hverdag, og jeg trives godt med klinisk praksis, forteller Brun. Klinisk forskning og klinisk praksis går hånd i hånd i REMEDY og Diakonhjemmet sykehus, så jeg ser for meg å også kunne fortsette med forskning, sier hun.

Prøveforelesningens tittel var 

"The overlap between axial spondyloarthritis and other inflammatory immune mediated diseases".

Veiledere, komité og disputasleder

Veiledere: Silje Watterdal Syversen, Guro Løvik Goll, Espen A. Haavardsholm, Kristin Kaasen Jørgensen og Johanna E. Gehin

Bedømmelseskomité: Carl Turesson, Diane van der Woude og Berit Flatø

Disputasleder: Marte Lie Høivik

Artiklene fra doktorgradsprosjektet 

• Effect of Therapeutic Drug Monitoring vs Standard Therapy During Maintenance Infliximab Therapy on Disease Control in Patients with Immune-Mediated Inflammatory Diseases, A Randomized Clinical Trial: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2787318
• Risk factors for anti-drug antibody formation to infliximab: Secondary analyses of a randomised controlled trial: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.13495
• HLA-DQ2 is associated with anti-drug antibody formation to infliximab in patients with immune-mediated inflammatory diseases: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/joim.13616
• Clinical consequences of infliximab immunogenicity and the effect of proactive therapeutic drug monitoring: exploratory analyses of the randomised, controlled NOR-DRUM trials: https://www.thelancet.com/journals/lanrhe/article/PIIS2665-9913(23)00341-7/fulltext